講座主題：基于代謝重編程機制研究的藥物分子靶標發(fā)現(xiàn)與驗證
專家姓名：胡澤平
工作單位：清華大學
講座時間：2018.11.17日上午09:10
講座地點：逸夫廳
主辦單位：煙臺大學藥學院
內(nèi)容摘要：
代謝是生理的基礎(chǔ)。越來越多的研究表明大多數(shù)人類疾病，如癌癥、糖尿病和心血管疾病等均與代謝異常有密切關(guān)系。因此，疾病代謝水平的分子機制及相應(yīng)藥物靶點發(fā)現(xiàn)成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究和藥物研發(fā)的焦點之一。代謝組分析技術(shù)（代謝組學和代謝流分析）也成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究和藥物研發(fā)所必需的重要手段。我們致力于開發(fā)新型的代謝分析技術(shù)（代謝組學和代謝流），并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學、生物信息學和細胞/分子生物學等技術(shù)，揭示與疾病發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的代謝重編程分子機制，以此發(fā)現(xiàn)和驗證可以用于藥物治療的分子靶標。
最近，我們通過對小細胞肺癌進行代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)ASCL1低表達（ASCL1low）的細胞亞群依賴于嘌呤的從頭合成途徑。該通路的代謝物、關(guān)鍵代謝酶IMPDH及相應(yīng)代謝流等相較于ASCL1高表達（ASCL1high）的細胞亞群均上調(diào)。MYC在ASCL1low細胞中高表達并調(diào)控激活I(lǐng)MPDH的轉(zhuǎn)錄。抑制IMPDH可以在細胞系和動物模型中顯著抑制腫瘤細胞的增殖，提示IMPDH是ASCL1low小細胞肺癌亞群潛在的新型藥物靶點(1)。
在另外一項關(guān)于發(fā)熱伴血小板減少綜合癥（SFTS）的研究中，我們首先運用代謝組學對242例臨床血樣進行分析，發(fā)現(xiàn)感染SFTSV的病例中精氨酸代謝發(fā)生顯著變化。潛在機制研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸下調(diào)的同時血小板內(nèi)一氧化氮含量下降，血小板數(shù)量減少但激活程度增加，從而導致血小板過度激活與凋亡。這些結(jié)果提示低精氨酸血癥是導致凝血障礙的潛在機制。另外，病人外周血中的粒系MDSC（gMDSC）顯著增殖，其細胞內(nèi)精氨酸酶含量高表達，而T淋巴細胞亞群CD3-ζ鏈表達量則顯著下調(diào)。這些結(jié)果提示精氨酸代謝異常也是導致T細胞功能障礙、病毒持續(xù)復制的潛在機制。隨機對照臨床試驗證明補充精氨酸能夠促進病人恢復。該研究首次報道了SFTSV感染后導致精氨酸代謝發(fā)生異常，并揭示了其導致血小板減少和T細胞免疫功能抑制的潛在致病機制，這為SFTS的精準臨床治療提供了新的理論基礎(chǔ)和思路(2)。
主講人介紹：
胡澤平，清華大學藥學院研究員、博士生導師。主要研究方向為新型代謝組分析（代謝組學和代謝流分析）技術(shù)研發(fā)；疾病（癌癥、病毒感染性疾病、肥厚型心肌病）及藥物耐藥性的代謝重編程分子機制研究以及相關(guān)藥物的靶點發(fā)現(xiàn)與驗證、基于功能生物標志物和藥物基因組學（pharmaco-metabolomics）的精準藥理學等。目前已在綜合或?qū)I(yè)領(lǐng)域內(nèi)權(quán)威期刊如Cell Metabolism, Science Translational Medicine, Nature, Cell Host & Microbe, Cell Reports, Journal of Proteome Research, Pharmaceutical Research, Toxicology & Applied Pharmacology, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics等發(fā)表學術(shù)論文40余篇。論文被引用近1800次，H-因子為22。現(xiàn)主持國家重大新藥創(chuàng)制等課題。目前擔任Acta Pharmaceutica Sinica B、Frontiers in Analytical Chemistry等4本SCI期刊副主編/編委/青年編委、1本中文核心期刊編委。擔任中國醫(yī)師協(xié)會臨床精準醫(yī)療委員會癌癥代謝與治療專業(yè)委員會副主委、中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會基礎(chǔ)與病理學組副組長、中國抗癌協(xié)會腫瘤代謝專業(yè)委員會委員、中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會藥物分析技術(shù)分會委員、中國環(huán)境誘變劑學會生物標志物專業(yè)委員會委員、中國藥學會抗腫瘤藥物專業(yè)委員會委員、中國藥學會精準用藥科技傳播促進行動專家指導委員會委員、中國藥理學會表觀遺傳藥理學專業(yè)委員會委員、中國藥理學會分析藥理學專業(yè)委員會青年委員會委員、中國藥理學會藥物代謝專業(yè)委員會青年委員會委員等學術(shù)兼職。
