2023年6月19日，我校藥學院人參皂苷藥物化學生物學研究團隊以煙臺大學為唯一作者單位在藥物化學領域國際一流期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在線發(fā)表長篇研究論文“Discovery of Pyxinol Amide Derivatives Bearing Amino Acid Residues as NonSubstrate Allosteric Inhibitors of P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance” (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00283)，該研究成果為P-糖蛋白非底物型變構抑制劑的設計、開發(fā)及腫瘤化療中多藥耐藥問題的解決提供了參考。
多藥耐藥是腫瘤化療失敗的主要原因，發(fā)生的機制較為復雜，其中P-糖蛋白作為腫瘤細胞中最為常見的導致多藥耐藥的關鍵蛋白，抑制其功能，減少抗腫瘤藥物的外排已經成為逆轉腫瘤多藥耐藥的有效策略。然而，現有的P-糖蛋白抑制劑，如tariquidar、zosuquidar等第三代抑制劑，多為P-糖蛋白底物，即底物型抑制劑，能被P-糖蛋白外排，使其療效受限。因此，開發(fā)P-糖蛋白非底物型變構抑制劑，可能是解決化療過程中多藥耐藥問題的更有力手段。
本團隊以人參皂苷在人肝臟中的主要活性代謝產物——pyxinol為母核結構基礎，以化學生物學和藥物分子設計合成為主要研究方向，針對腫瘤多藥耐藥的P-糖蛋白靶點，構建了系列高活性抑制劑，并利用P-糖蛋白N端的潛在變構位點進行虛擬篩選，然后在蛋白分子水平、細胞水平及動物進行了確證。該研究將有力引導并推動P-糖蛋白非底物型變構抑制劑的研究與開發(fā)，為新型腫瘤多藥耐藥逆轉劑的發(fā)現，提供了一種全新的策略。
人參皂苷藥物化學生物學研究團隊帶頭人楊剛強博士為本論文的第一作者及通訊作者，王洪波博士為共同通訊作者，相關工作得到了山東省高等學校“青創(chuàng)人才引育計劃”、國家自然科學基金、山東省自然科學基金、泰山學者等的資助。
來稿時間：6月20日 審核：劉希斌 責任編輯：徐揚
