2023年6月19日,，我校藥學(xué)院人參皂苷藥物化學(xué)生物學(xué)研究團(tuán)隊(duì)以煙臺(tái)大學(xué)為唯一作者單位在藥物化學(xué)領(lǐng)域國(guó)際一流期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在線發(fā)表長(zhǎng)篇研究論文“Discovery of Pyxinol Amide Derivatives Bearing Amino Acid Residues as NonSubstrate Allosteric Inhibitors of P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance” (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00283),，該研究成果為P-糖蛋白非底物型變構(gòu)抑制劑的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)及腫瘤化療中多藥耐藥問(wèn)題的解決提供了參考,。
多藥耐藥是腫瘤化療失敗的主要原因,，發(fā)生的機(jī)制較為復(fù)雜,，其中P-糖蛋白作為腫瘤細(xì)胞中最為常見(jiàn)的導(dǎo)致多藥耐藥的關(guān)鍵蛋白，抑制其功能,，減少抗腫瘤藥物的外排已經(jīng)成為逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的有效策略,。然而,，現(xiàn)有的P-糖蛋白抑制劑,，如tariquidar、zosuquidar等第三代抑制劑,，多為P-糖蛋白底物,，即底物型抑制劑，能被P-糖蛋白外排,，使其療效受限,。因此，開(kāi)發(fā)P-糖蛋白非底物型變構(gòu)抑制劑,，可能是解決化療過(guò)程中多藥耐藥問(wèn)題的更有力手段,。
本團(tuán)隊(duì)以人參皂苷在人肝臟中的主要活性代謝產(chǎn)物——pyxinol為母核結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，以化學(xué)生物學(xué)和藥物分子設(shè)計(jì)合成為主要研究方向,，針對(duì)腫瘤多藥耐藥的P-糖蛋白靶點(diǎn),，構(gòu)建了系列高活性抑制劑，并利用P-糖蛋白N端的潛在變構(gòu)位點(diǎn)進(jìn)行虛擬篩選,，然后在蛋白分子水平,、細(xì)胞水平及動(dòng)物進(jìn)行了確證。該研究將有力引導(dǎo)并推動(dòng)P-糖蛋白非底物型變構(gòu)抑制劑的研究與開(kāi)發(fā),，為新型腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的發(fā)現(xiàn),，提供了一種全新的策略。
人參皂苷藥物化學(xué)生物學(xué)研究團(tuán)隊(duì)帶頭人楊剛強(qiáng)博士為本論文的第一作者及通訊作者,，王洪波博士為共同通訊作者,，相關(guān)工作得到了山東省高等學(xué)校“青創(chuàng)人才引育計(jì)劃”,、國(guó)家自然科學(xué)基金,、山東省自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者等的資助。
來(lái)稿時(shí)間：6月20日 審核：劉希斌 責(zé)任編輯：徐揚(yáng)
