膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。隨著對膿毒癥發(fā)病機制和治療靶點研究的不斷深入，天然小分子化合物已被開發(fā)用于膿毒癥的防治。常春藤皂苷元是一種天然的齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，具有抗炎、抗菌、抗癌和抗抑郁等多種藥理活性。
近日，煙臺大學(xué)畢毅教授團隊設(shè)計合成一系列具有抗炎活性的常春藤皂苷元衍生物，發(fā)現(xiàn)了一種新型TAK1抑制劑化合物14，在體外具有顯著的抗炎活性，在體內(nèi)對膿毒癥癥狀具有明顯的改善作用。體外研究表明，化合物14對LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中TNF-α和IL-6呈劑量依賴性抑制。體內(nèi)研究表明，化合物14能夠劑量依賴性減輕膿毒癥小鼠肝臟、肺和腎臟病理損傷，提高小鼠存活率。機制研究表明，化合物14通過直接與TAK1結(jié)合，抑制NF-κB和MAPK信號通路的激活，有效緩解膿毒癥癥狀。此外，亞急性毒性實驗表明化合物14具有良好的安全性，藥代動力學(xué)實驗表明化合物14的體內(nèi)活性主要歸因于化合物本身。該研究為TAK1抑制劑的研究提供了一種新的分子骨架和先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，并為TAK1能夠作為膿毒癥治療的潛在靶點提供了有力證據(jù)。
化合物14抑制NF-κB和MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機制
相關(guān)研究成果以“Design and Synthesis of Hederagenin Derivatives for the Treatment of Sepsis by Targeting TAK1 and Regulating the TAK1-NF-κB/MAPK Signaling”為題發(fā)表在《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院1區(qū)，藥物化學(xué)領(lǐng)域Top期刊）。碩士研究生謝雯斌、李海霞為論文的共同第一作者，畢毅教授、張雷明教授為論文的共同通訊作者。相關(guān)工作得到了國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金、山東省泰山學(xué)者崗位建設(shè)等多個項目的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02032
來稿時間：2月12日 審核：劉俞斌 責(zé)任編輯：徐揚
